Identifican un nuevo interruptor molecular implicado en el aprendizaje y la memoria

Jue, 08/10/2009 - 08:58

Este descubrimiento del CIMA de la Universidad de Navarra orientará tratamientos para trastornos neurológicos que retrasan el desarrollo cognitivo infantil y para enfermedades neurodegenerativas
Identifican un nuevo interruptor molecular implicado en el aprendizaje y la memo
Aitor Zandueta, Thomas Gabriel, Javier Díez-García, John Wesseling, Isabel Pérez-Otaño, Rebeca Martínez, Sonia Marco y Laura Ann Kehoe, investigadores del Laboratorio de Neurobiología Celular del CIMA de la Universidad de Navarra.
Foto: Manuel Castells

Científicos del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra han identificado un interruptor molecular que activa, durante el desarrollo del cerebro, los mecanismos implicados en la memoria y el aprendizaje. Los resultados han sido publicados en el último número de la prestigiosa revista Neuron.

El cerebro está formado por complejas redes de neuronas que transmiten y procesan la información. “Aunque es todavía una incógnita cómo llega a formarse esta vasta red, ya disponemos de algunas piezas de este puzzle.  Sabemos, por ejemplo, que hacia el tercer año de vida se produce un cambio radical a raíz del cual el cerebro comienza a recordar. Sin embargo, sigue siendo un misterio cómo adquiere el cerebro repentinamente esa capacidad de almacenar recuerdos”, explica la Dra. Isabel Pérez-Otaño, responsable del Laboratorio de Neurobiología Celular del CIMA y autora principal del trabajo.

El estudio desarrollado en el CIMA arroja luz en este asunto al demostrar la importancia del gen NR3, cuya eliminación controlada actúa como un clic en el proceso. “Diseñamos un modelo de ratón con una expresión prolongada de este gen, que normalmente se elimina durante el desarrollo cerebral, y observamos que aunque los animales eran capaces de aprender nuevas tareas, no las recordaban al día siguiente. El cerebro de los ratones presentaba sutiles defectos en las sinapsis (estructuras microscópicas que conectan unas neuronas con otras). Los resultados fueron corroborados con extensas pruebas morfológicas, electrofisiológicas y de comportamiento”.

Pero el trabajo de este grupo de científicos va más allá y confirma que es posible recuperar las funciones cognitivas normales suprimiendo la expresión de NR3A, incluso cuando se realiza en un período tardío del desarrollo. Los datos obtenidos sugieren nuevas vías de tratamiento para trastornos neurológicos que retrasan el desarrollo cognitivo infantil. “Además, la expresión anómala de NR3 en cerebros adultos podría estar implicada en patologías tan diversas como la enfermedad de Parkinson o la esquizofrenia, por lo que estos avances en un mecanismo básico del desarrollo proporcionarían también claves sobre cómo combatir estas enfermedades”, concluye la Dra. Pérez-Otaño.

Fuente: http://www.unav.es/noticias/

Soledad en la madurez y riesgo de deterioro cognitivo

Agosto 2009

Quedarse solo durante la edad madura, ya sea por enviudamiento, separación o divorcio, o por no querer vivir en pareja, eleva el riesgo de padecer deterioro cognitivo más tarde en la vida, según un estudio realizado en Finlandia y que se publica en la revista British Medical Journal.

El estudio, prospectivo y poblacional, se llevó a cabo en las regiones de Kuopio y Joensuu, al este de Finlandia, con un seguimiento medio de 21 años. Los participantes procedían de otros estudios previos, iniciados entre 1972 y 1987, cuando tenían una media de edad de 50,4 años. El 73% de aquellos sujetos (1.449 individuos) fueron reevaluados en 1998, cuando ya tenían entre 65  y 79 años de edad, examinándose cuáles de entre ellos habían desarrollado con el tiempo deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer.

Los resultados, que no se vieron alterados por la introducción progresiva de diversas variables de ajuste para la edad madura, mostraron que las personas que habían convivido con una pareja en la edad madura habían tenido una menor probabilidad de mostrar deterioro cognitivo en su vejez que el resto de las categorías examinadas: solteros, separados o divorciados y viudos.

Aquellos que habían enviudado o se habían divorciado en la edad madura y habían permanecido solos durante el periodo de seguimiento, tenían un riesgo tres veces mayor de mostrar deterioro cognitivo que los que estaban casados o convivían con alguien. Quienes habían enviudado en la edad madura y, por segunda vez, también en la vejez, tenían una razón media de probabilidades de 7,67 en comparación con los casados o convivientes.

El riesgo más alto para haber llegado a padecer enfermedad de Alzheimer lo tenían los sujetos portadores del alelo ε4 de la apolipoproteína E (APOE-ε4) que habían perdido a su pareja antes de la edad madura y aún permanecían viudos o divorciados tras el periodo de seguimiento.

Como afirman los autores en sus conclusiones:

    «Vivir en el seno de una relación con una pareja podría implicar retos cognitivos y sociales que tengan un efecto protector frente al deterioro cognitivo posterior en la vida, de manera consistente con la hipótesis de la reserva cerebral».

El riesgo incrementado específico para las personas enviudadas o divorciadas, en comparación con la gente soltera, indica que se necesitan otros factores para explicar parte de los resultados de este estudio. Por otra parte, la utilización de un modelo sociogenético de enfermedad podría explicar el espectacular incremento del riesgo de enfermedad de Alzheimer en los sujetos enviudados que eran portadores del APOE-ε4.

Referencia bibliográfica: Krister Håkansson, Suvi Rovio, Eeva-Liisa Helkala, Anna-Riitta Vilska, Bengt Winblad,  Hilkka Soininen, et altere (et al). Association between mid-life marital status and cognitive function in later life: population based cohort study. British Medical Journal 2009;339:b2462; digital object identifier (doi):10.1136/bmj.b2462.

Fuente: http://www.hipocampo.org/articulos/articulo0385.asp

Capacidad lingüística y riesgo de demencia

Agosto 2009

Las habilidades lingüísticas podrían ser útiles en la predicción del riesgo de demencia, de acuerdo con los resultados de un estudio que publica la revista Neurology en su edición electrónica, previa a la impresa.

Es habitual encontrar lesiones sustanciales de la enfermedad de Alzheimer, tales como placas neuríticas y ovillos neurofibrilares, en los cerebros de ancianos que contaban con una evaluación cognitiva normal realizada poco antes de su muerte. Los autores de este estudio denominan a este estado Enfermedad de Alzheimer Asintomática (asymptomatic Alzheimer Disease, ASYMAD), y han evaluado su sustrato morfológico en comparación con el de sujetos con deterioro cognitivo leve y el de sujetos de control. También se consideraron adicionalmente en este estudio las posibles correlaciones entre las habilidades del lenguaje en los primeros años de su vida y la posterior presencia de histopatología de enfermedad de Alzheimer, con y sin clínica, en la vejez.

Los sujetos examinados pertenecen a la base de datos del Nun Study ("Estudio de las Monjas"), tratándose de hermanas de la congregación católica de Notre Dame en los Estados Unidos, todas ellas nacidas antes de 1917, habiéndose recogido los datos entre 1991 y 1993.

Se utilizó estereología basada en diseño para medir los volúmenes de los cuerpos celulares de las neuronas y de algunas de sus estructuras internas en la región CA1 (cornu ammonis 1) del hipocampo, siendo comparados cuatro grupos de sujetos: 10 participantes con ASYMAD, 5 con deterioro cognitivo leve, 10 con enfermedad de Alzheimer y 13 sujetos de control emparejados por la edad con los anteriores. Las habilidades lingüísticas evaluadas en su adolescencia fueron comparadas entre todos los grupos.

Las habilidades del lenguaje, o sea la densidad de ideas (promedio de ideas por cada 10 palabras escritas) y la complejidad gramática, fueron obtenidas de ensayos que las participantes escribieron en su adolescencia al ingresar en los conventos. En tales ensayos cada aspirante expresaba, entre otras ideas, los motivos que le movían a abrazar la vida religiosa.

Se encontró una significativa hipertrofia de los cuerpos celulares en las neuronas del segmento CA1 del hipocampo en los sujetos con ASYMAD, en comparación con los sujetos con deterioro cognitivo leve. Además, las puntuaciones más altas en densidad de ideas en la adolescencia se observaron en las participantes con ASYMAD y los sujetos de control, en comparación con las participantes de los grupos con enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve. En cambio, no existieron diferencias significativas en la complejidad gramatical entre los grupos con y sin deterioro cognitivo.

En base a sus resultados, los autores expresan en sus conclusiones dos ideas principales:



   1.     La hipertrofia neuronal puede constituir una respuesta celular precoz a la histopatología de la enfermedad de Alzheimer, o reflejar mecanismos compensatorios que previenen el deterioro cognitivo a pesar de la presencia de lesiones sustanciales de enfermedad de Alzheimer.

   2.     Las puntuaciones más altas en densidad de ideas en los primeros años de la vida están asociadas a una cognición intacta en la vejez, a pesar de la presencia de lesiones de enfermedad de Alzheimer.

Referencia bibliográfica: D. Iacono, W.R. Markesbery, M. Gross, O. Pletnikova, G. Rudow, P. Zandi, J.C. Troncoso. The Nun Study: Clinically silent AD, neuronal hypertrophy, and linguistic skills in early life. Neurology 2009;digital object identifier (doi):10.1212/WNL.0b013e3181b01077.

Fuente: http://www.hipocampo.org/articulos/articulo0386.asp

Nuevos genes relacionados con el Alzheimer

 

 Septiembre 2009

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurológico que afecta sobre todo a los ancianos, y que se manifiesta mediante trastornos de la memoria, declive cognitivo y pérdida de autonomía. Desde el punto de vista de la histopatología, esta enfermedad se caracteriza por la presencia cerebral de placas seniles de β-amiloide extracelulares, y de ovillos neurofibrilares intracelulares compuestos por proteína τ hiperfosforilada.

Hasta ahora se conocía de manera concluyente la implicación de 4 genes en la etiología de la enfermedad de Alzheimer. Las mutaciones en los genes que codifican la proteína precursora de amiloide (APP) y las presenilinas 1 y 2 (PSEN1 y PSEN2) causan las formas hereditarias de la enfermedad, generalmente de inicio muy precoz y afortunadamente raras, afectando aproximadamente a un 1% del total de pacientes con Alzheimer. Sin embargo, sólo se había establecido hasta ahora de manera inequívoca un único gen de susceptibilidad para la forma más común de la enfermedad, la que afecta a un 99% de los pacientes: el gen codificador de la apolipoproteína E (APOE).

La revista Nature Genetics acaba de publicar en su sitio web los resultados de dos importantes trabajos de investigación, que han logrado identificar la implicación de tres nuevas variantes de otros tantos genes en la etiología de la enfermedad de Alzheimer.

El primer estudio, liderado por investigadores franceses con participación también tanto de pacientes como de profesionales de Bélgica, Finlandia, Italia y España, y con un total de casi 15.000 personas entre pacientes y sujetos de control, ha identificado la implicación en la enfermedad de Alzheimer de variantes de 2 genes: uno localizado dentro del cromosoma 8, en el gen codificador de la clusterina (CLU, también conocido como gen codificador de la apolipoproteína J, APOJ), y otro en el cromosoma 1, en el interior del gen codificador del receptor 1 del componente del complemento (CR1).

Varios estudios biológicos previos respaldan el hallazgo de que tanto CLU como CR1 desempeñan papeles de importancia en el aclaramiento del péptido β-amiloide, principal constituyente de las placas de amiloide, que son una de las lesiones cerebrales más importantes halladas en los individuos con enfermedad de Alzheimer.

El segundo estudio ha sido realizado por un grupo de investigadores del Reino Unido, e incluye a más de 16.000 sujetos entre pacientes y controles. En sus investigaciones, los autores han demostrado también la implicación en la etiología del Alzheimer de variantes de dos genes: CLU, identificado también en el estudio francés referido anteriormente, y PICALM (phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein). Este último, localizado en el cromosoma 11 y conocido también como CALM (Clathrin assembly lymphoid-myeloid leukemia gene), tiene una relevante implicación en la transmisión sináptica, probablemente por medio de perturbaciones en la fusión de las vesículas sinápticas a la membrana presináptica para la liberación de neurotransmisores, un proceso crucial para la función neuronal. Su importancia viene incrementada porque análisis recientes indican que las sinapsis de los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden ser disfuncionales incluso antes de que exista evidencia de degeneración neuronal.

El descubrimiento de la implicación de estas variantes de estos tres genes en la etiología de la enfermedad de Alzheimer es un hecho de gran relevancia, sin duda uno de los más importantes de la investigación sobre esta enfermedad en los últimos años, y ayudará a una mejor comprensión de la génesis de esta dolencia, además de abrir puertas para la investigación de futuros fármacos con nuevos mecanismos de acción en los años venideros.

Referencias bibliográficas:

Jean-Charles Lambert, Simon Heath, Gael Even, Dominique Champion, Kristel Sleegers, Mikko Hiltunen et altere (et al). Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer's disease. Nature Genetics 2009; digital object identifier (doi): 10.1038/ng.439.

Denise Harold, Richard Abraham, Paul Hollingworth, Rebecca Sims, Amy Gerrish, Marian L. Hamshereet al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease. Nature Genetics 2009; doi: 10.1038/ng.440.

Fuente: http://www.hipocampo.org/articulos/articulo0389.asp

El grado funcional predice la progresión a la demencia

 Septiembre 2009

El grado funcional en las actividades de la vida diaria es el principal predictor de riesgo para la progresión del deterioro cognitivo leve a la demencia, de acuerdo con los resultados de un estudio que se acaba de publicar en la revista Archives of Neurology.

El deterioro cognitivo leve está siendo cada vez más reconocido como un importante problema de salud pública, al estar asociado a un mayor riesgo de desarrollar demencia. Sin embargo, los índices anuales de conversión del deterioro cognitivo leve a la demencia varían mucho de unos estudios a otros, no sólo por la existencia de diferentes subtipos del trastorno, sino también por el diferente origen del reclutamiento de los pacientes estudiados: los porcentajes de conversión anual varían bastante según se hayan incluido en el estudio pacientes procedentes de clínicas especializadas o sujetos procedentes de la comunidad.

Los autores llevaron a cabo este estudio con el fin de establecer si el origen del reclutamiento de los pacientes influía realmente en los resultados, además de investigar qué factores podrían explicar en su caso tal discrepancia. Para ello reclutaron un total de 111 sujetos diagnosticados de deterioro cognitivo leve, el 46% procedentes de clínicas especializadas, y el 54% restante procedentes de la comunidad. Realizaron este estudio prospectivo y longitudinal en un solo centro investigador, con un seguimiento evolutivo medio de 2,4 años (con un rango de 0,5 a 4,0 años). A todos los participantes se les realizaron anualmente evaluaciones clínicas, pruebas de neuroimagen, tests rutinarios de laboratorio y tests neuropsicológicos, y en todos los casos se examinó el ritmo de conversión de deterioro cognitivo leve a demencia.

Durante el periodo de seguimiento progresaron a demencia 28 individuos, tardando una media de 2,19 años en desarrollarla. Los autores encontraron que el ritmo anual de conversión fue de un 13% para los participantes procedentes de clínicas especializadas, mientras que era de tan solo un 3% para los sujetos procedentes de la comunidad. En el análisis de los resultados se comprobó que, si se consideraba de manera aislada el origen de los pacientes, proceder de una clínica especializada incrementaba el riesgo de progresar a demencia en un 3,5% en comparación con proceder de la comunidad.

Al considerar otras variables dentro del modelo se vio que únicamente el deterioro funcional basal, medido mediante la Clinical Dementia Rating Scale, influía en las diferencias entre ritmos de conversión anual. No se encontraron diferencias significativas en el ritmo anual de conversión de deterioro cognitivo leve a demencia relacionadas con datos demográficos, cognitivos, de neuroimagen ni del subtipo de deterioro cognitivo leve, en ninguno de los dos grupos de pacientes.

En sus conclusiones, los autores afirman que:


    «Estos hallazgos se suman a la literatura que de manera creciente sugiere que el grado de deterioro funcional basal es un predictor importante de la conversión a demencia, y puede ayudar a explicar las diferencias entre los hallazgos de los estudios epidemiológicos y los basados en las clínicas».


Referencia bibliográfica: Sarah Tomaszewski Farias, Dan Mungas, Bruce R. Reed, Danielle Harvey, Charles DeCarli. Progression of Mild Cognitive Impairment to Dementia in Clinic- versus Community-Based Cohorts. Archives of Neurology 2009;66(9):1151-1157.

Fuente: http://www.hipocampo.org/articulos/articulo0390.asp

Alzheimer y finanzas

Septiembre 2009

El declive en la capacidad para gestionar las finanzas personales puede predecir la progresión a la enfermedad de Alzheimer en pacientes con deterioro cognitivo leve, de acuerdo con los resultados de un estudio que se publica en la revista Neurology.

Los autores llevaron a cabo durante un año el seguimiento de varios pacientes con deterioro cognitivo leve, y descubrieron que aquellos que habían progresado a enfermedad de Alzheimer durante ese periodo habían mostrado basalmente (al comienzo del estudio) un peor rendimiento en los tests de capacidad financiera, en áreas como conceptos financieros, transacciones de dinero, manejo de extractos bancarios y pago de recibos, en comparación tanto con sujetos sanos de control como con personas con deterioro cognitivo leve que no progresaron a enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores reclutaron a 76 ancianos sanos de control y 87 pacientes con deterioro cognitivo leve de tipo amnésico, de los que al cabo de un año 25 habían progresado a demencia de tipo Alzheimer. A todos ellos se les administró el test Financial Capacity Instrument (instrumento de capacidad financiera, FCI), al inicio y tras un año de seguimiento, comparándose los resultados tanto dentro de cada grupo como entre los distintos grupos de participantes.

El FCI es un test estandarizado que examina las habilidades financieras tanto simples como complejas. Mide 20 tareas o capacidades financieras específicas y 9 áreas o actividades financieras más amplias, obteniéndose de su administración dos puntuaciones que indican la capacidad financiera global del sujeto (Daniel C. Marson, Stephen M. Sawrie, Scott Snyder, Bronwyn McInturff, Tracy Stalvey, Amy Boothe et altere (et al). Assessing financial capacity in patients with Alzheimer disease: a conceptual model and prototype instrument. Archives of Neurology 2000;57:877-884).

Basalmente, los sujetos sanos de control rindieron mejor que los pacientes en el FCI, tanto si se les comparaba con los convertidores a demencia como con los que no llegaron a desarrollarla. Los pacientes que durante el seguimiento desarrollaron demencia de tipo Alzheimer habían rendido basalmente menos que los no convertidores en áreas específicas del FCI como las de conceptos, transacciones de efectivo, manejo de extractos bancarios y pago de recibos, y en las puntuaciones globales del FCI.

Al cabo de un año los pacientes convertidores mostraron un declive significativamente mayor que los no convertidores y que los sujetos sanos de control, especialmente en el área de gestión de talonarios de cheques, y globalmente en la puntuación total del FCI. El área de gestión de extractos bancarios mostró asimismo una fuerte tendencia en el mismo sentido. En las áreas de gestión de talonarios de cheques y de extractos bancarios, los pacientes convertidores mostraron declive en las habilidades procedimentales, tales como el cálculo correcto del balance en el registro de la chequera, pero no en la comprensión conceptual de lo que son un talonario de cheques o un extracto bancario.

En base a sus resultados, los autores afirman:

"El declive en las habilidades financieras es detectable en los pacientes con deterioro cognitivo leve en el año que precede a su conversión a enfermedad de Alzheimer. Los clínicos deberían monitorizar activamente a los pacientes con deterioro cognitivo leve para detectar el declive en sus habilidades financieras, y aconsejar a pacientes y familiares acerca de las intervenciones más adecuadas"

Los clínicos deben discutir las estrategias para el apoyo, la supervisión y la protección de las actividades financieras de sus pacientes con deterioro cognitivo leve. Los familiares de estos pacientes podrían, por ejemplo, supervisar las transacciones de cheques, contactar con el banco para detectar problemas tales como el pago duplicado de facturas, o convertirse en cotitulares de sus cuentas bancarias de manera que los cheques requieran una segunda firma a partir de una cierta cantidad de dinero.

Referencia bibliográfica: K.L. Triebel, R. Martin, H.R. Griffith, J. Marceaux, O.C. Okonkwo, L. Harrell et al. Declining financial capacity in mild cognitive impairment: a 1-year longitudinal study. Neurology 2009;73:928-934.

Fuente: http://www.hipocampo.org -

Nuevo vínculo entre la epilepsia y los fosfolípidos del cerebro

14/10/2009 

La falta una proteína que se encuentra sólo en el cerebro, produce ataques epilépticos en ratas desde una edad temprana. En un artículo, publicado en la revista Cell, se muestra qué es lo que sucede cuando la proteína codificada por el gen relacionado con la plasticidad-1 (PRG-1) se pierde.

Los investigadores muestran que la forma con la que PRG-1 influye en la actividad normal depende de una interacción adecuada con una clase particular de los lípidos que actúan como importantes señales celulares. El equipo de investigadores, dirigido por Robert Nitsch de la Universitätsmedizin Berlin, especula que los cambios en la señal estos lípidos y de la función de PRG-1 pueden ser causas no reconocidas de la epilepsia.

En animales de experimentación (ratones) deficientes en PRG-1 se observó que desarrollaban convulsiones muy graves debido a los cambios en la actividad cerebral. A pesar de que las conexiones neuronales en el cerebro de los animales parecía ser completamente normal en su estructura, se demostró que eran demasiado excitables.

[Cell 2009; 138: 1222–1235]
Trimbuch T, Beed P, Vogt J, Schuchmann S, Maier N, Kintscher M, et al.
Palabras Clave: Actividad cerebral. Epilepsia. Lípidos. PRG-1

Fuente: Revista de Neurología - http://www.neurologia.com